Proces interakcji między krążącymi komórkami krwi a śródbłonkiem naczyniowym jest jednym z najistotniejszych ogniw patogenezy i rozwoju ostrego zapalenia trzustki (OZT). Przełomem w rozumieniu zależności pomiędzy leukocytami a komórkami śródbłonkowymi (ECs) w OZT, było sformułowanie przez R.C. Bone'a w 1992 roku pojęcia zespołu uogólnionej reakcji zapalnej (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS). SIRS jest ostatnim etapem naturalnie wzbudzanej odpowiedzi organizmu na uszkodzenie, w którym następuje przełamanie mechanizmów regulujących, z masywnym wzbudzeniem i uwolnieniem mediatorów prozapalnych do krążenia.
W martwiczym OZT miejscowa jak i uogólniona reakcja zapalna jest wyrazem interakcji między aktywowanymi komórkami śródbłonkowymi a leukocytami, płytkami krwi i komórkami tucznymi oraz uwolnionymi z nich mediatorami jak: cytokiny, cząsteczki adhezyjne, reaktywne postacie tlenu (RPT), czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), eikozanoidy, czynniki prozakrzepowe i antyfibrynolityczne. Prowadzi to do zaburzenia integralności bariery śródbłonkowej, zarówno w miejscu pierwotnego uszkodzenia i w odległych narządach. Zwiększenie przepuszczalności i uszkodzenie śródbłonka naczyniowego jest morfologicznym wykładnikiem SIRS. Narastająca nieadekwatna i niewłaściwie skierowana odpowiedź zapalna prowadzi w formie systemowego zapalenia i koagulopatii do rozwoju niewydolności narządowej w OZT.
Zatem śródbłonek naczyniowy jawi się jako główny narząd efektorowy odpowiedzi zapalnej, sprzęgający biorące w nim udział komórki i tkanki, a wczesne uruchomienie kaskady śródbłonkowych czynników krzepnięcia jest integralną i logiczną składową miejscowej i uogólnionej reakcji zapalnej.
W OZT pod wpływem stresu oksydacyjnego i cytokin (TNFalfa, IL-1) ECs wykazują ekspresję mediatorów zapalenia, tj. cytokin (IL-1, IL-6, IL-8), cząsteczek przylegania (selektyna E, selektyny P, cząsteczki adhezji międzykomórkowej, cząsteczka adhezji komórkowej naczyń), PAF, substancji regulujących napięcie ścian naczyń (tlenek azotu, prostacyklina, endotelina) i czynników układu krzepnięcia - czynnika tkankowego (TF), czynnika von Willebranda (vWF) i trombomoduliny, co charakteryzuje stan uogólnionej aktywacji ECs.
Spośród cząsteczek adhezyjnych pochodzenia śródbłonkowego selektyna E i P są odpowiedzialne za inicjację procesu przylegania leukocytów do powierzchni śródbłonka naczyniowego, zaś cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1) optymalizuje pośredniczony przez selektynę L rolling leukocytów. Ze względu na ekspresję selektyny E wyłącznie na aktywowanych ECs i krótki okres półtrwania w surowicy, stężenie rozpuszczalnej formy selektyny E (sES) jest uważane za biochemiczny wyznacznik stopnia aktywacji lub uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Selektyna P jest obecna na powierzchni aktywowanych ECs oraz płytek krwi, w których jest syntetyzowana i przechowywana w ziarnistościach cytoplazmatycznych. W martwiczym OZT u myszy wykazano w płucach ekspresję selektyny E, towarzyszącą drugiemu szczytowi dwufazowej ekspresji selektyny P w tym narządzie. Jest to odbiciem uwalniania selektyny P z ziarnistości cytoplazmatycznych oraz transkrypcji i syntezy de novo obu selektyn w OZT w odpowiedzi na stymulację cytokinami. W OZT ekspresja selektyny E na ECs wzbudzana jest nie tylko przez czynniki prozapalne, ale regulowana jest także przez przeciwzapalną interleukinę 10 (IL-10). IL-10 wzbudza ekspresję selektyny E na ECs w sposób powolny, słabiej wyrażony niż po stymulacji TNFalfa, lecz długotrwały. Z kolei rozpuszczalnej formie selektyny L (sLS) przypisuje się zdolność wiązania selektyny E i P na ECs i hamowania procesu rekrutacji leukocytów do miejsca zapalenia. Współistnienie silnie wyrażonej i przedłużonej ekspresji selektyny E i P na ECs, ze znamiennie najniższymi stężeniami sLS w septycznej postaci OZT, może wskazywać na rozległą aktywację i uszkodzenie ECs w ciężkich postaciach OZT. Ekspresja ICAM-1 na ECs koreluje z maksymalnym stopniem przylegania do nich leukocytów. Wyniki badań wskazują, że w OZT aktywacja ICAM-1 odbywa się w sposób tkankowo specyficzny, ulegając zwiększonej ekspresji w trzustce, płucach, lecz nieznamiennie w wątrobie, co może wpływać na specyfikę uszkodzeń narządowych. Rozpuszczalna forma ICAM-1 (sICAM-1) znacząco wzrasta w uszkodzeniu śródbłonka. Najwyższe wartości sICAM-1 w osoczu stwierdzano w ciężkim OZT z zakażona martwicą trzustki.
Aktywacja ECs związana jest z jednej strony z ekspresją powierzchniową cząsteczek adhezyjnych, z drugiej zaś z ekspresją TF i uwolnieniem do osocza vWF. Aktywacja krzepnięcia pojawia się z chwilą wytworzenia kompleksu TF/FVIIa, który aktywuje ograniczone ilości czynników X i IX. Etap ten może być we wczesnej fazie hamowany przez inhibitor zależnej od czynnika tkankowego drogi aktywacji krzepnięcia (TFPI). W świetle współczesnych poglądów TF jest odpowiedzialny za całą aktywację kaskady krzepnięcia a aktywacja układu wewnątrzpochodnego ma mniejsze znaczenie.
Uwalniane w OZT cytokiny (TNFalfa, IL-1), RPT, PAF, proteazy (proteinaza-3, elastaza neutrofilów) wzbudzają na ECs ekspresję TF, uwolnienie vWF i propagację kaskady krzepnięcia miejscowo i systemowo. TF uważany jest za kluczowy mediator aktywacji układu krzepnięcia w sepsie. Dowodzą tego wyniki badań w doświadczalnej sepsie, zgodnie z którymi, generacja trombiny zależy od kompleksu TF/FVIIa, a jego zahamowanie znosi ten skutek. Znamiennie najwyższe stężenia antygenu TF w osoczu stwierdzano w ciężkim OZT z zakażoną martwicą, co wskazuję na masywną aktywację/uszkodzenie ECs, z ekspresją na ich powierzchni TF wraz z obszarem łożyska naczyniowego płuc i nerek, pogłębiony przez miejscową ekspresję TF na monocytach/makrofagach. Zmiany stężenia antygenu TF współistniały ze znacznie obniżoną aktywnością FVII w osoczu w septycznym OZT. Wyniki badań sugerują, że w sepsie oraz martwiczym OZT endogenny TFPI jest względnie niezdolny do zablokowania zależnej od TF aktywacji układu krzepnięcia. Stężenie TFPI nieadekwatnie równoważyło wzrost TF i zależnej od TF aktywacji układu krzepnięcia u tych chorych. Zmiany stężeń antygenu TFPI mogą być pogłębione przez rozkład TFPI przez elastazę neutrofilów oraz metaloproteinazy macierzy komórkowej. Panuje pogląd, że vWF może być wskaźnikiem aktywacji/uszkodzenia ECs i odgrywać centralną rolę w odpowiedzi śródbłonka na uszkodzenie, a jego wysokie osoczowe stężenia mogą wyrażać zwiększoną tendencję do wewnątrznaczyniowej zakrzepicy. Profil stężeń antygenu vWF w osoczu w OZT jest odmienny w zależności od stopnia ciężkości choroby, osiągając w martwiczym OZT znamiennie najwyższe i w septycznej postaci OZT wzrastające stężenia w przebiegu choroby. Pomiar stężeń antygenu vWF w osoczu może być wczesnym wskaźnikiem prognostycznym ciężkości przebiegu OZT i rozwoju powikłań zakrzepowych w tej chorobie.
W OZT aktywacja ECs łączy odpowiedź komórek zapalnych i układu krzepnięcia w jeden proces miejscowej i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej już we wczesnej fazie choroby. Wiele wskazuje, że ECs aktywnie uczestniczą w dziele samozniszczenia, a odpowiedzialność za zwiększoną zdolność adhezji komórkowej i cytotoksyczność przypisuje się selektynie E i ICAM-1.
|