Włóknienie wątroby - aspekty kliniczne

Robert J. Flisiak 

Akademia Medyczna, Klinika Obserwacyjno-Zakaźna (AMB), Żurawia 14, Białystok 15-540, Poland

Abstract

Włóknienie wątrobowe jest „bliznowaceniem" w odpowiedzi na uszkodzenie wątroby. Proces ten może być uznany za korzystny ze względu na ograniczanie obszaru zniszczeń. Jednak równocześnie dochodzi do przebudowy miąższu wątroby i upośledzenia jej funkcji.

Mechanizm włóknienia wątroby
Kluczową rolę w procesach włóknienia odgrywają komórki gromadzące tłuszcz (FSC). Znane również jako komórki Ito lub gwiaździste stanowią główne źródło białek macierzy pozakomórkowej (ECM). Początkowo obserwujemy włóknienie okołowrotne, któremu z czasem towarzyszą włókniste przegrody rozdzielające zraziki. Najczęstszymi czynnikami wyzwalającymi włóknienie są substancje hepatotoksyczne oraz zakażenia HBV i HCV. Naruszenie integralności hepatocytów jest przyczyną migracji komórek jednojądrzastych i komórek nieparenchymalnych, makrofagów oraz płytek krwi. Fagocytozie fragmentów hepatocytów towarzyszy uwalnianie cytokin takich jak transformujące czynniki wzrostu (TGF) -beta i -alfa, czynnik martwicy nowotworów (TNF) -alfa, czy płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). Makrofagi pogłębiają uszkodzenie hepatocytów poprzez uwalnianie proteaz, toksycznych cytokin (TNF-alfa) i nadtlenków, prowadząc do powstania "błędnego koła", pogłębianego przez zależną od TGF-b1 apoptozę hepatocytów [1, 2]. W przypadku rozległego uszkodzenia miąższu wątroby, odsłonięcie włókien kolagenu może stanowić bezpośredni bodziec do adhezji i agregacji płytek krwi. Sprzyja temu uwalniany przez FSC czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), a przeciwdziałają prostanoidy [3]. Pobudzone płytki uwalniając TGF-b1 i PDGF nasilają aktywację FSC czego efektem jest transformacja do miofibroblastów będących bezpośrednim źródłem białek ECM.

Czynniki wpływające na włóknienie
U osób zakażonych wirusem HCV kluczowym dla rozwoju włóknienia, a w późniejszym czasie również marskości wątroby jest wiek nabycia zakażenia. Prawie wszyscy chorzy zakażeni po 50 roku życia rozwijają marskość wątroby w ciągu 10-20 lat. Z kolei wśród zakażonych przed 21 rokiem życia zaledwie 1/4 będzie miała rozpoznaną marskość po 40 latach obserwacji [4]. Szybsza progresja włóknienia wątrobowego jest również zależna od płci. Proces ten przebiega znamiennie szybciej u mężczyzn niż u kobiet [5]. Powszechny jest pogląd o związku pomiędzy spożywaniem alkoholu a włóknieniem wątroby. Jednak dopiero niedawno Monto i wsp. [6] dowiedli, że znamienne nasilenie włóknienia występuje dopiero przy spożywaniu powyżej 50g alkoholu dziennie. Spożywanie niższych dawek nie zwiększa ryzyka. Jednocześnie 47% „heavy drinkers" miało w tym badaniu 0 lub 1 stopień włóknienia. W związku z tym należy przypuszczać, że istotne znaczenie w progresji włóknienia mają również czynniki genetyczne i immunologiczne. Dowodów na to dostarczyły badania w populacji osób zakażonych HCV i HIV. Związany z zakażeniem HIV niedobór odporności powoduje znamiennie częstszy rozwój marskości wątroby po 12 latach obserwacji zakażenia HCV [7].

Metody oceny
Uznanym od lat sposobem oceny stopnia włóknienia jest biopsja wątroby. Jej pozycja „złotego standardu" była wielokrotnie kwestionowana chociażby ze względu na subiektywizm oceny, a także zróżnicowanie wyników u tego samego pacjenta. Poszukując sposobu na zobiektywizowanie oceny histologicznej proponowano różne klasyfikacje, z których najpopularniejsze przedstawili Knodell, Ishak, Scheuer i Bedossa (Metavir). Błąd biopsji w ocenie włóknienia wątrobowego był szacowany w najbardziej optymistycznych opiniach na poziomie 20%. Najbardziej przekonujących dowodów na taką jego wartość dostarczyła opublikowana ostatnio analiza wirtualnych biopsji wykonanych na wątrobach uzyskanych podczas zabiegów resekcji. Okazało się, że zgodność z rozpoznaniem referencyjnym wynosi 65% przy długości bioptatu 15mm i 75% przy 25mm [8]. Niedoskonałości biopsji przy jednoczesnej jej inwazyjności były powodem poszukiwania nieinwazyjnych wskaźników włóknienia wątroby. Największe nadzieje wiazano z pomiarami w surowicy lub osoczy stężeń składników ECM (kwas hialuronowy, laminina), a także produktów metabolizmu kolagenu (peptyd prokolagenu III, kolagen IV). W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość wykorzystania w tym celu oznaczania enzymów uczestniczących w metabolizmie ECM (metaloproteinazy - MMP i ich inhibitory - TIMP) oraz substancji biorących udział w patogenezie włóknienia (TGF-beta 1) [9, 10, 11, 12]. Ponadto podjęto próby jednoczesnego wykorzystania wielu parametrów, czego przykładem jest „fibrotest" stanowiący kompilację pomiarów bilirubiny, GGT, alfa-2 makroglobuliny, haptoglobiny i apolipoproteiny A1 [13]. Proponowane jest również wyliczanie wskaźnika włóknienia w oparciu o złożony wzór wykorzystujący podstawowe parametry takie jak stężenie cholesterolu, gamma glutamylotranspeptydazy, liczba płytek krwi i wiek [14]. Jednak do czasu ustalenia optymalnych wskaźników nieinwazyjnych, standardem pozostaje ocena obrazu histologicznego bioptatu wątroby.

Możliwości leczenia
Najbardziej skuteczną metodą zahamowania włóknienia jest eliminacja czynnika etiologicznego. O ile w przypadku marskości poalkoholowej czynnik sprawczy jest łatwy (przynajmniej teoretycznie) do usunięcia, to w odniesieniu do HBV i HCV warunkiem powodzenia jest eliminacja zakażenia, możliwa do osiągnięcia u 20-40% chorych. Wpływ na włóknienie interferonu alfa w zakażeniach HCV i lamiwudyny w zakażeniach HBV, wynika nie tylko z aktywności przeciwwirusowej, ale również z bezpośredniego wpływu na TGF-beta 1 i równowagę MMP/TIMP [15, 16, 17]. Ze względu na kluczową rolę TGF-beta 1 w patogenezie włóknienia, zastosowanie antagonistów tej cytokiny może w przyszłości mieć znaczenie terapeutyczne. Tego typu własności posiadają między innymi leki z grupy inhibitorów konwertazy. Zdolność modulowania aktywności FSC oraz ekspresji TGF-beta 1 posiadają również: czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) oraz antagoniści endoteliny-1. Inną możliwość stwarza hamowanie TIMP i stymulacja MMP możliwe do uzyskania poprzez podanie aktywatora plazminogenu [18]. Ze względu na niemożliwe do przewidzenia skutki ogólnoustrojowe, opisane powyżej propozycje terapeutyczne wymagają dalszych badań.

Piśmiennictwo:
1) Friedman SL. N Engl J Med 1993, 328: 1828.
2) Gressner AM. J Hepatol 1995, 22 (s2): 28.
3) Flisiak R i wsp. Hepatology 1993, 18: 153.
4) Poynard T i wsp. J Hepatol 2001, 34: 730.
5) Poynard T i wsp. Lancet 1997, 349: 825.
6) Monto A i wsp. Hepatology 2004, 39: 826.
7) Di Martino V i wsp. Hepatology 2001, 34: 1193.
8) Bedossa P i wsp. Hepatology 2003, 38: 1449.
9) Flisiak R i wsp. Cytokine 2000, 12: 677.
10) Flisiak R i wsp. Hepato-Gastroenterology 2002, 49: 1369.
11) Murawaki Y i wsp. J Gastroenterol Hepatol 1999, 14: 138.
12) Nie QH i wsp. World J Gastroenterol 2002, 8: 282.
13) Imbert-Bismut F i wsp. Lancet 2001, 357: 1069.
14) Forns X i wsp. Hepatology 2002, 36: 986.
15) Flisiak R i wsp. World J Gastroenterol 2004, w druku.
16) Ninomiya i wsp. Intervirology 2001, 44: 227.
17) Suzuki Y i wsp. J Hepatol 1999, 30: 743.
18) Albanis EL i wsp. Curr Gastroenterol Rep 2003, 5: 48.

Presentation: invited oral at XI Kongres PTG-E, Sesja plenarna 3., by Robert J. Flisiak
See On-line Journal of XI Kongres PTG-E

Submitted: 2004-03-22 00:02
Revised:   2009-06-08 12:55
Google
 
Web science24.com
© 1998-2014 pielaszek research, all rights reserved Powered by the Conference Engine